作者：吳小瑛 合伙人、英德生化部經理、資深專利代理師
2020年11月21日美國食品和藥物管理局(FDA)批準了“抗體雞尾酒”療法的藥物緊急使用授權，即將特異性針對新冠病毒抗原SARS-CoV-2 spike protein的兩種單克隆抗體藥物casirivimab和imdevimab聯用，用于治療新冠輕癥、中癥感染者。11月初，FDA就已經緊急批準了單抗藥物bamlanivimab，用于治療新冠肺炎輕癥、中癥感染者。近些年抗體藥物的研發熱潮高漲，不斷掀起熱點技術，例如抗體藥物偶合物、雙特異性抗體、免疫抑制性抗體?？贵w獲得專利保護無疑是抗體藥物商業化的重中之重。隨著中國專利審查對于補充數據要求的放寬，新穎性和創造性將是單克隆抗體能否獲得授權的最重要考核指標。本文結合2021年1月15日即將生效的專利審查指南修訂版，基于單克隆抗體的幾種撰寫方式，分別闡述抗體的新穎性和創造性的評價標準。
一、新穎性
1. 規定
如果現有技術的抗原與發明涉及的抗原具有相同的表位，即推定已知抗原的單克隆抗體能與發明涉及的抗原結合。在這種情況下，該單克隆抗體的發明不具有新穎性，除非申請人能夠根據申請文件和/或現有技術證明，權利要求的抗體與現有技術的抗體的確不同（審查指南第二部分第十章9.4.1）
2. 案例：復審決定號112980，簽發日：2016.8.10
涉案專利申請的權利要求1的一個技術方案為“僅與完整的降鈣素原1至116(SBQ ID NO：1)選擇性結合的抗體，……?！?
合議組的觀點：對比文件1公開了能選擇性結合完整的前降鈣素1-116的單克隆抗體或多克隆抗體。對比文件1已經明確指出第一單克隆抗體所結合的前降鈣素是一種由116個氨基酸組成的肽，而且根據現有技術尚未有反例證實該116個氨基酸殘基組成的肽與本申請中SEQ ID NO:1所示的氨基酸殘基序列之間存在差異，而且根據本申請說明書第14-15頁中有關抗體制備的記載本領域技術人員也無法將權利要求1所述的選擇性結合抗體與對比文件1所述的第一單克隆抗體區分開來，因此，權利要求1不具備新穎性。
二、 創造性
（一）雜交瘤細胞定義的單克隆抗體或者抗原、表位和/或功能/性能參數定義的單克隆抗體
1. 規定
如果抗原是已知的，并且很清楚該抗原具有免疫原性，那么該抗原的單克隆抗體的發明不具有創造性。但是，如果該發明進一步由其他特征等限定，并因此使其產生了預料不到的效果，則該單克隆抗體的發明具有創造性。（審查指南第二部分第十章9.4.2.1（5））
2. 案例：復審決定第123037號，簽發日：2017.4.28
涉案專利申請的權利要求1：
“人源化抗體，該抗體具有包含單克隆抗體1D5的VL CDR1和VH CDR1、VL CDR2和VH CDR2、VL CDR3和VH CDR3的氨基酸序列，或者保持所述單克隆抗體1D5的結合特異性并與所述單克隆抗體1D5特異性結合相同表位的氨基酸序列，所述單克隆抗體是由美國典型培養物保藏中心保藏的登錄號為PTA-5958的雜交瘤所產生，并且所述單克隆抗體與天然的人FcγRIIB的細胞外域特異性結合，所述結合的親和力大于所述抗體與天然的人類FcγRIIA的細胞外區域結合的親和力?！?
對比文件1公開了兩種鼠源單克隆抗體2B6和3H7，其能夠特異性結合天然的人FcγRIIB的細胞外結構域，且結合的親和力大于所述抗體與天然的人FcγRIIA的細胞外結構域的親和力，其中2B6由雜交瘤PTA-4591分泌；3H7由雜交瘤PTA-4592分泌。對比文件1還提到所述單克隆抗體可以是人源化的。
合議組的觀點：在對比文件1公開的在分泌鼠源抗FcγR II B單克隆抗體2B6和3H7的雜交瘤基礎上，依據抗體領域常規的雜交瘤制備技術以及對比文件1公開的通過供體CDR移植獲得人源化抗體的方法，本領域技術人員容易制備不同的、具有相同或相似結合特性的分泌抗FcγR II B單克隆抗體的雜交瘤，并同時將所述抗體人源化。本申請涉及的分泌單克隆抗體1D5的雜交瘤僅是從眾多分泌抗FcγR II B單克隆抗體的雜交瘤中的一種常規選擇，且涉及單克隆抗體1D5的人源化抗體也沒有取得預料不到的技術效果。因此，權利要求1不具備創造性。
（二）抗體結構（序列）限定的單克隆抗體
1. 規定：
對于用序列定義的抗體權利要求，一般采用“三步法”來判斷是否顯而易見。如果通過“三步法”可以判斷出單克隆抗體的結構對本領域技術人員來說是非顯而易見的，則該單克隆抗體具有創造性，此時不要求該單克隆抗體一定具有預料不到的技術效果。（指導意見2019年）
如果抗原是已知的，采用結構特征表征的該抗原的單克隆抗體與已知單克隆抗體在決定功能和用途的關鍵序列上明顯不同，且現有技術沒有給出獲得上述序列的單克隆抗體的技術啟示，且該單克隆抗體能夠產生有益的技術效果，則該單克隆抗體的發明具有創造性。（審查指南修訂版，第二部分第十章，第9.4.2.1（6），2021.1.15起實施）
2. 案例：復審決定號236715，簽發日2020.12.1
涉案專利申請的權利要求1：用作藥物的抗腎上腺髓質素抗體或結合腎上腺髓質素的抗ADM抗體片段或結合腎上腺髓質素的抗ADM非Ig蛋白骨架，其中所述抗體或片段或骨架結合腎上腺髓質素的N端部分的第1-21位氨基酸：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC，其中所述抗體或片段或骨架是單一特異性的，并且其中所述抗體或片段或骨架結合含有腎上腺髓質素N-末端第1位氨基酸的表位，其中重鏈包含以下序列：SEQ ID NO:1所示CDR1；SEQ ID NO:2所示CDR2；SEQ ID NO:3所示CDR3且輕鏈包含以下序列：SEQ ID NO:4所示CDR1；SEQ ID NO:5所示CDR2；SEQ ID NO:6所示CDR3。
合議組的觀點：對比文件1及現有技術均沒有啟示具有權利要求1限定的SEQ ID NO:1-3所示序列的CDR1-3，和SEQ ID NO:4-6所示序列的CDR4-6的抗體或其結合片段，且其抑制ADM的效果是特定的，這種特定的抑制效果在治療中能夠產生有益的效果，因此本領域技術人員基于對比文件1不能預期獲得具有說明書所述效果且CDR可變區明顯差異的其他抗體，也就沒有動機采用常規抗體制備技術進行嘗試，因此，相對于對比文件1和公知常識的結合，權利要求1要求保護的技術方案是非顯而易見的，權利要求1具有突出的實質性特點，符合專利法第22條第3款有關創造性的規定。
隨著蛋白質測序技術的飛速發展，使得越來越多的單克隆抗體權利要求可采用諸如CDR序列的方式來定義抗體。2021年1月15日起即將生效的審查指南修訂版，將更新序列定義的單克隆抗體的創造性評價規則。中國審查標準的更新使得生物技術公司更加明確地了解治療性單克隆抗體的審查原則，從而更有針對性地撰寫高質量的申請文件以提高授權可能性。